COVID-19 vs INMUNIDAD GRUPAL. terapia pasiva o terapia activa

Ferez Ruiz Xavier: Consultor técnico-científico de ADERAVA www.aderava.com

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Los resultados de la encuesta sobre seroconversión del Estado Español realizado durante la pandemia de COVID-19 han eliminado la posibilidad de actuación efectiva de la inmunidad de rebaño o inmunidad grupal como herramienta de control epidemiológico. Tanto de la inmunidad grupal pasiva (de la que todos hablamos) como de la inmunidad grupal activa (menos conocida). Para ambos casos, con sólo un 5% de seropositivos, la inmunidad humoral debería dar paso a nuestra inmunidad innata.

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Fig.1.Proteína de Inmunoglobulina (Anticuerpo)

La comunidad educativa a igual que el resto de nuestra comunidad, se ha dado cuenta en estos tiempos tan difíciles que nos ha tocado educar, de la complejidad y la necesidad del proceso de formación de nuestros jóvenes. Nuestros alumnos se han quedado huérfanos de nuestras clases presenciales, del contacto estrecho entre el maestro y su grupo de escolares. Como docente con 30 años de experiencia también he echado en falta estos momentos en los que impartía conocimiento y proporcionaba a mis alumnos aquellas herramientas necesarias para superar su día a día académico. Aunque estos meses de pandemia de COVID-19 quedarán para siempre en la memoria de esta generación y serán difíciles de olvidar.

Recuerdo que en nuestras horas de Biología, una asignatura muy castigada y descafeinada que ha ido perdiendo su carácter de Ciencia elemental, pretendía hacerles partícipes de las maravillas de los sistemas “vivos” e “inertes”. Eran muy apasionantes los debates que les proponía sobre las definiciones de la vida, sus orígenes, su evolución….¿Si los virus tenían vida?......los virus…..

Los conocimientos impartidos en Biología abarcaban, como bien recordarán muchos de ustedes, desde la necesidad de los seres vivos más sencillos hasta la complejidad de los seres vivos pluricelulares. Procuraba que mis jóvenes espectadores dejarán de ser pasivos y bucearán conmigo en los distintos y apasionantes niveles de organización de un individuo como el ser humano. Tenía bien claro cuál era el punto de inmersión de esta expedición, la célula, pero no tanto su destino, pues podíamos elegir entre diversos sistemas funcionales de un organismo tan peculiar como el ser humano. Como el sistema nervioso, reproductor, endocrino, circulatorio, digestivo, respiratorio, excretor, muscular, esquelético, inmunológico, linfático y tegumentario.

Pero no sé por qué, quizás por mi formación y mis estudios, acababa siempre hablando del sistema inmunitario, un sistema que posiblemente a igual que la Biología ha tenido como un segundo plano o incluso tercero en este caso.

La Biología como ciencia de la vida, como ciencia de “lo vivo” siempre ha sido maltratada incluso en aquellos círculos y circunstancias en los cuales se trata de temas íntimamente relacionados con sistemas vivos. Las ciencias biológicas como otras ciencias como las matemáticas, la física y/o química han sido siempre pilares de nuestro conocimiento para la investigación y el desarrollo. Pero esto no ha sido así, desgraciadamente en la investigación médica, en la investigación clínica. Todo el conocimiento necesario para la investigación farmacológica se basa en una investigación que se denomina investigación “básica” que no es nada más ni nada menos que aquella investigación que realizan los biólogos entre otros profesionales.

Curiosamente tanto la biología, en cuanto a investigación básica se refiere, como nuestro sistema inmune, han sido destronados de sus posiciones de privilegios, si es que en algún momento lo han tenido en nuestra comunidad, en nuestro grupo social. A pesar de que en estos días está muy de moda hablar de inmunidad grupal, de memoria inmunológica, de investigación básica, de sistema inmune….en definitiva de Biología.

Posiblemente la comunidad o el grupo, no sean conscientes de la complejidad y la necesidad de conocer a nuestro sistema inmune, pero yo si conocía por qué en aquellas clases acerca de los sistemas del ser humano, siempre terminábamos buceando con los linfocitos T, los linfocitos B y las células denominadas “Natural Killer”… nuestro sistema inmune. Por su importancia en la evolución biológica, los sistemas inmunes o las distintas estrategias de reconocimiento de lo ”propio” han sido elementales y cruciales para el éxito evolutivo de cualquier especie, por las continuas amenazas invasoras que provienen del medio externo.

Ya desde la Universidad pude contemplar el grado de complejidad de nuestros sistema inmune desde el ser humano hasta las propias bacterias que se defienden como nosotros desde hace millones de años de sus depredadores virales a través de diferentes mecanismos. Posiblemente hablar de la memoria inmunología sea uno de los temas vigentes que más me apasionaron entonces, hace ya unas décadas, pero lo que más me ha sorprendido en la actualidad sobre nuevos aspectos de la inmunología, han sido los últimos descubrimientos acerca de la memoria inmunológica de sistemas tan simples como las bacterias que han marcado el futuro de las investigaciones biomédicas y posiblemente el rumbo de nuestra comunidad, entrando en una nuera era de la biotecnología. Me refiero a un sistema de memoria inmunológica que presentan algunas bacterias capaces de almacenar registros de invasiones previas en los cuales se han capturado pequeños tramos de acido nucleicos de un elemento genético invasor y que a través de emparejamiento de bases complementarias se dispone a su destrucción. Este primitivo sistema de memoria denominado CRISPR que permite una acción efectiva sobre material genético no propio procedente de virus, se ha estado empleando en la industria biotecnológica como herramienta poderosa en la edición ”copia y pega” y manipulación del genoma tanto de virus como de procariotas y eucariotas. Este es un tema apasionante para otro capítulo que revolucionará nuestra Sociedad.

Las distintas estrategias del sistema inmune en los seres vivos no dejarán de sorprendernos, aunque lo que siempre ha llamado la atención a los estudiosos de este tema y lo que frenará posiblemente el avance de esta pandemia, es la producción de anticuerpos por parte las células secretoras de anticuerpos (ASC) que derivan de los linfocitos B activados. Estas células son únicas en nuestro cuerpo por su elevada tasa de transcripción, traducción y secreción de inmunoglobulinas, las proteínas que constituyen los anticuerpos y conforman nuestra inmunidad humoral, a diferencia de la inmunidad celular. Estos anticuerpos son producidos en respuesta al encuentro y/o presentación de un antígeno (material no propio) durante su ciclo vital. Lo sorprendente es cómo las ASC ya sean los plasmablastos o las células plasmáticas pueden llegar a producir aparentemente un número ilimitado de anticuerpos que puedan reaccionar y hacer frente a un número ilimitado de posibles antígenos no propios. La teoría de la selección clonal (fig.2) nos propuso hace ya más de 50 años las bases moleculares de la formación de anticuerpos, en la que cada uno de nuestros linfocitos B es capaz de producir un sólo anticuerpo distinto que el resto y si este se ajusta a modo de “la cerradura y la llave” a un antígeno invasor que haya entrado en nuestro organismo, se activará y se producirá la selección positiva de esa afortunada célula inmune.

Fig.2. Selección clonal. Se selecciona a aquel linfocito B (gris ampliado)  que reconozca al antígeno (morado) del intruso,  del resto  de linfocitos B (negro).

Estos primeros anticuerpos producidos, pertenecientes a la clase IgM, que irán evolucionando cambiando de clase (de IgM a IgG o IgA o IgE), se situarán en la superficie celular de estos linfocitos B “vírgenes” no estimulados, dispuestos a ser los elegidos para su encuentro con un antígeno soluble complementario o mediante la participación de células presentadoras de inmunógenos. Muchos de estos anticuerpos de IgM, son polirreactivos, es decir; pueden unirse a antígenos muy diversos. Cada molécula inmunogénica o antígeno puede presentar diversos sitios de unión y reconocimiento al anticuerpo, denominados epítopos. El número de epítopos que pueden activar las respuestas inmunes es considerablemente mayor a la población de linfocitos B vírgenes que podamos tener. Estas configuraciones iniciales altamente flexibles de las proteínas de nuestro sistema de defensa en sus inicios del proceso de reconocimiento permiten asegurarnos una mayor probabilidad de que cualquier material “no propio” que cruce nuestras puertas de entradas será detectado y perseguido.

Por lo tanto, cualquier individuo expuesto a un virus tiene la elevada certeza de que producirá una respuesta humoral con la producción de anticuerpos frente al invasor, que serán recogidos en un test serológico de anticuerpos como positivo.

Más aún, cuando sabemos que a medida que avance la respuesta inmune, un proceso conocido como hipermutación somática, proporcionará un aumento considerado de su afinidad y especificidad en la producción de estos anticuerpos preseleccionados para nuestra defensa. A pesar de ello muchos virus han evolucionado con sistemas de camuflaje o inhibidores en la acción de nuestra inmunidad.

Siempre he defendido los paralelismos entre el SARS-CoV2 y el SARS-CoV1, por su elevada homología de secuencia de ARN, compartiendo casi el 80%, y dado los escasos datos que disponemos hasta la fecha sobre esta pandemia de COVID-19, podemos permitirnos realizar ciertas extrapolaciones acerca del conocimiento adquirido en estos tres lustros, desde la aparición del primer brote en el 2002 y que no ha conseguido, desgraciadamente, centrar la atención de nuestra comunidad acerca de posibles y predecibles futuros brotes de contagio. Pero si nos permitió identificar con una velocidad asombrosa al virus asociado a esta pandemia y secuenciar su genoma gracias a los datos acumulados previamente sobre los miembros de la familia del coronavirus, lo que señala el valor de la investigación científica básica y la necesidad de invertir en ella.

Algunas de estas extrapolaciones es que el SARS-CoV2 utilice estrategias de evasión inmune similares a otros coronavirus, pero que además podría utilizar mecanismos adicionales aún no descubiertos, ya que el SARS-CoV2 contiene regiones de genoma adicionales al SARS-CoV1 cuya función desconocemos, en concreto su proteína de espiga, que se une al receptor de la células huésped, es 30 aminoácidos más larga que el SARS-CoV1.¿Qué información nos ocultará esta estructura primaria adicional de esta proteína?

Sabemos, como es normal predecir, que la respuesta innata celular (fig.3) con las células Natural Killer (NK) al frente, son las únicas armas que nuestro sistema inmune no adaptativo puede emplear para ralentizar la propagación temprana de virus emergentes tras una infección, al carecer el huésped de anticuerpos protectores previos de una anterior infección, es decir al carecer de la memoria inmunológica. Esta memoria inmunológica posibilita a los niños ya con cuatro años, estar en posesión de anticuerpos dirigidos contra al menos uno de los coronavirus humanos conocidos. Estos anticuerpos les proporcionarán cierta inmunidad cruzada y protección frente a posteriores infecciones por otros virus del grupo.

Fig.3. Inmunidad Innata. Célula asesina (NK) de nuestra inmunidad celular (verde) haciendo frente a célula “no propia” (azul). La zona de ataque (rojo).

Estos anticuerpos ya se probaron en seroterapia pasiva frente a los primeros brotes de SARS-CoV1 de marzo del 2003, pero los sueros humanos que contienen anticuerpos con el SARS-CoV1 no estaban disponibles en cantidades suficientes, por lo que un grupo de investigadores centraron sus investigaciones terapéuticas en la producción de anticuerpos monoclonales humanos, inmortalizando en medio de cultivo a esas células B productoras de anticuerpos que habían sido seleccionadas positivamente en un paciente recuperado de la infección por SARS-CoV1. De estos cultivos se aislaron varios anticuerpos monoclonales con alta actividad neutralizante viral in vitro e in vivo. Este procedimiento era rápido y se podía completar en tan sólo tres meses, permitiendo la detección de un gran repertorio de células B de memoria específica de antígeno frente a SARS-CoV1 con la afinidad y especificidad más favorables.

Aunque la producción de una vacuna sigue siendo un objetivo a medio y largo plazo, y existen diferentes estrategias terapéuticas iniciadas, los beneficios de una vacuna sólo pueden esperarse si una gran proporción de la comunidad o el grupo esté inmunizado, la inmunidad grupal. Sin embargo la baja incidencia de sujeto seropositivos frente al SARS-CoV2 con tan sólo el 5 % de la población, del estudio realizado por el gobierno de España, reflejan que la vacunación a gran escala puede no ser el mejor medio para controlar la propagación de esta enfermedad.

Entendemos que ese 5 % han sido sujetos infectados pues presentaban anticuerpos y que no estaban ingresados en hospitales, sino en sus casas, al no presentar síntomas y por lo tanto se trataría de los llamados asintomáticos positivos (A+).

A los estudiosos de la inmunología nos podría parecer unos valores muy bajos de seropositivos en la población española, pues con un 5 % de infectados asintomáticos lo que representaría 2.350.000 ciudadanos españoles y teniendo en cuenta en estudios previos que el 80 % de los infectados por SARS-CoV2 son asintomáticos, este coronavirus habría infectado a 2.937.500 personas es decir sólo el 6,25 % de toda la población española. Son valores muy bajo de tasa de infección para garantizar una inmunidad grupal, lo que entenderíamos como inmunidad grupal tras una primera etapa de vacunación de la población con una cepa atenuada. Este tipo de vacunas basadas en virus atenuados (un tipo de las llamadas vacunas virales transmisibles) que producen una respuesta inmunitaria adquirida de nuestro organismo con la producción de anticuerpos, tiene disminuida su capacidad de virulencia por lo que el sujeto vacunado pasa la enfermedad si, pero leve y por lo tanto, pueden transmitir este virus atenuado al resto de su grupo cercano, posibilitando en varios ciclos, una inmunidad grupal “activa” a su comunidad. Se requiere al menos 5 días después de la exposición al virus antes de que se active la inmunidad adaptativa con la producción de anticuerpos y la participación de linfocitos T.

Desgraciadamente con estos valores obtenidos de este estudio de seroprevalencia y si la vacuna que nos espera para esta pandemia de COVID-19 está basada en estas técnicas de ingeniería genética, que nos permita diseñar una vacuna viral transmisible de una cepa atenuada del SARS-CoV2, no podremos conseguir esa inmunidad grupal.

Sabemos que en la temporada 2019-2020 tan sólo el 18% de la población española se vacunó frente a la gripe, con una vacuna que no estaba basada en virus atenuados. A diferencia de los Estados Unidos, por ejemplo, cuyo programa de vacunación contra la influenza estacional se basa en una vacuna inactivada y una vacuna atenuada. Basándose en el conocimiento de que la inmunización contra la influenza es más efectiva cuando tiene lugar una recombinación entre virus circulantes y esos “virus vacunales”.

Debemos señalar que cuando hablamos de inmunidad grupal, nos referimos a los dos tipos de inmunidad colectiva que pueden coexistir, aunque sólo se hable de una. Una de ella es la que más conocemos y hemos oído en las noticias, aunque su término fue utilizado por primera vez ya en 1923, se trata de aquella inmunidad de rebaño que se logra por simple leyes de probabilidad, al interrumpir la transmisión del virus cuando parte de la comunidad ya está vacunada, actuando como barrera física a su transmisión. Hay menos oportunidades para que un individuo no inmunizado se exponga al virus, sería una inmunidad grupal “pasiva”, ciertamente no se habría activado ningún proceso de inmunidad, sino más bien de una barrera física frente al contagio. Pero cabe señalar otra inmunidad grupal, que hasta ahora apenas hemos oído, y más reciente tras los avances en biotecnología, se trataría de una inmunidad grupal “activa”; es decir de una verdadera inmunidad, siempre y cuando se haya apostado, como terapia, por una vacuna viral transmisible. Hoy en día, la ingeniería genética ha ampliado su capacidad de crear nuevas vacunas, mucho más propensas a la transmisión, con un claro equilibrio entre su capacidad inmunogénica y su atenuación (pérdida de su virulencia), pero con un claro objetivo centrado en potenciar su transmisión. Pues al tratarse de vacunas “vivas” en un principio serán capaces de transmitirse a nuevos huéspedes y proporcionarles inmunidad sin tener que vacunarse….inmunidad grupal activa.

A la espera de saber qué medicamentos estarán en la línea de salida para su distribución a la población, dadas las características epidemiológicas de esta pandemia, cualquiera de las dos posibles formas inmunidad grupal adquirida por vacunación no estará posiblemente garantizada.

Por lo tanto dada las características de esta pandemia de SARS-CoV2 y de este virus de COVID-19, la inmunidad innata es la única arma que tenemos y que podemos emplear para prevenir y combatir este virus en posteriores brotes, ya que este coronavirus emergente afectará a personas que carecen de anticuerpos protectores. Esta respuesta innata de nuestro sistema inmune, limitará el crecimiento viral, promoverá su eliminación, inducirá la reparación tisular y desencadenará una posterior inmunidad adaptativa de larga duración contra el SARC-CoV2.

Ahora pienso en mis reflexiones acerca del sistema inmune con mis alumnos, centradas especialmente en nuestra inmunidad innata y animo a los estados a invertir más en investigación básica y concretamente en nuestro sistema inmune y específicamente en nuestras células asesinas, las células Natural Killer (NK) de nuestro sistema inmune innato.

COVID-19, un virus pandémico que sólo ha activado la producción de anticuerpos en el 5,2 % de nuestra comunidad. Nuestra inmunidad grupal pasiva o activa está en tela de juicio. Apostemos por nuestra inmunidad innata.

Xavier Férez Ruiz