COVID-19 vs ECA. Muting en el foro.

Ferez Ruiz Xavier: Consultor técnico-científico de ADERAVA www.aderava.com

---

La famosa proteína Spin del COVID-19 de su envoltura proteica es la llave que le ha permitido violar la integridad de la cerradura que le ha abierto las puertas a nuestro mundo del bienestar. Cuando ya en el año 2003 se descubrió que esa cerradura era el enzima convertidora de angiotensina (ECA) y que la puerta era las enfermedades cardiovasculares, se produjo justo a partir de ese momento, un “muting” en la comunidad científica recogido por un descenso significativo en el uso de este término.

---

A principios de este milenio, entre otras cosas, tuvieron lugar numerosas predicciones, pero centrándonos en el campo de la Salud pública, un grupo de experto adelantó que las enfermedades cardiovasculares serían la causa más común de muerte en todo el mundo, para el año 2020, con sus tres factores de riesgos, como la diabetes, el tabaquismo y la hipertensión. La investigación básica, clínica y las farmacéuticas se pusieron las pilas ante ese posible aumento de la demanda. Por ello, aunque la ECA fue descubierta desde 1956 cuando se aisló inicialmente y se la denominó entonces “enzima convertidora de hipertensina”, el sistema regulador de la presión arterial y la homeostasis de líquidos denominado el sistema renina-angiotensina (RAS), ha sido diana de un bombardeo intenso de numerosos fármacos específicos que bloquean su enzima clave, conocida ahora como la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y la posterior ECA2 cuya clonación curiosamente fue realizada por un grupo de una compañía llamada Millennium.

Lo que nadie adelantó en esos primeros años de este milenio, fue que en 2020 todo el mundo estaría pendiente de una de las mayores pandemias de la historia de nuestra humanidad, el COVID-19 y que curiosamente la cerradura que asaltaría para abrir la puerta de entrada a nuestro mundo de confort y bienestar sería la propia ECA2.

No es que exista relación alguna entre este coronavirus y esta enzima, no más allá del azar y la necesidad, como en los secretos de la vida. Desde el descubrimiento de la enzima convertidora de angiotensina, los estudios acerca de este complejo sistema de enzimas del RAS, han ido creciendo de forma exponencial desde las dos primeras publicaciones que tuvieron lugar en 1956 hasta la actualidad y han permitido realizar grandes avances en la investigación aplicada para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, para las enfermedades cardiovasculares. Como era de esperar los trabajos científicos publicados sobre enfermedades cardiovasculares remontan unos años atrás, cuando en 1934 desde la escuela de medicina tropical de Calcuta se hacía referencia a los efectos de la emetina, un potente amebicida sistémico, en el sistema cardiovascular. Desde entonces los trabajos acerca del sistema cardiovascular y sus enfermedades no han dejado de crecer hasta la actualidad, aunque de una forma más moderada que las publicaciones sobre su enzima clave, la ECA

Pudimos comprobar ese paralelismo entre la evolución de las publicaciones científicas relacionados con ambos campos. Para ellos usamos unos de los buscadores de literatura científica médica más conocido del mundo, PubMed e introducimos búsquedas para “Cardiovascular Diseases” y “Angiotensin Converting Enzyme” (ECA).

No sólo comprobamos en la información de toda la serie que contiene PubMed en su base de datos, estos crecimientos exponenciales hasta la fecha, de los trabajos publicados en las revistas científicas acerca de las enfermedades cardiovasculares (fig.1), sino que cuando dirigimos nuestra atención en la serie relacionada con las publicaciones sobre la enzima clave ECA, pudimos comprobar algo que nos llamó profudamente la atención (Fig.2). Un cambio brusco en las publicaciones relacionadas con la ECA, pasando de un incremento cercano al 100% durante la década final del milenio, a una disminución del 60% entrada la primera década del 2000 hasta la fecha. ¿A qué pudo ser debido este cambio tan significativo en el uso del vocablo de la enzima convertidora de angiotensina por parte de las editoriales científicas sanitarias?

A simple vista observamos que este descenso tuvo lugar a partir del 2003. Repasamos y analizamos aquellos acontecimientos a nivel de la divulgación científica que estuvieran relacionados, en aquel periodo de tiempo, con la ECA y como no, con el tema que nos preocupa, el COVID-19. Y el azar o la casualidad nos señaló que un grupo de investigadores del centro de investigación del SIDA en Boston, había publicado en Nature, en noviembre del 2003, unos meses después del brote del SARS (2002), un artículo relacionado con la ECA y estos coronavirus:”Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus.”; es decir, dieron pruebas científicas de que el receptor del SARS era la ECA.Y fue justo a partir de ese momento cuando se aprecia un cambio en el interés de visualizar, de publicitar lo que se estaba haciendo con esta enzima o simplemente dejo de ser interesante desde el punto de vista científico, aunque las publicaciones sobre las enfermedades cardiovasculares no dejaron de crecer (Fig.3.).

Francamente como personas de Ciencias nos extraña mucho que en el 2003 un tema como el de la ECA o cualquier otro asunto de interés científico-sanitario pudiera tener este descalabro en las citas de los editoriales de medicina de aquella época. Por ello nos decidimos a replantear el asunto y pensamos si algo así pudiera haber ocurrido en alguna otra pandemia. El síndrome de imnunodeficiencia adquirida en humano (AIDS) fue nuestra diana. Seguimos el mismo protocolo, introduciendo para la enfermedad, la búsqueda “acquired immune deficiency síndrome” en PubMed y observamos un crecimiento notable de las publicaciones desde el origen de la enfermedad en 1981, pero cual fue nuestra sorpresa cuando observamos que se repetía el mismo patrón anómalo descrito anteriormente, pues a partir de 1988 decaen las publicaciones que contienen esta entrada (Fig.4.). ¡No nos lo podíamos creer¡

¿Qué podría estar pasando? Dos pandemias víricas cuyas publicaciones crecen de forma continuada hasta un punto en el cual comienza a decaer….sorprendente. No el hecho en sí, pues seguro que tendría una explicación, sino por su similitud.

En este caso se nos ocurrió la hipótesis de que posiblemente el retroceso en el uso del término “acquired immune deficiency síndrome” por parte de los científicos redactores se debía más a una cuestión de literatura científica, nunca mejor dicho, pues quizás lo que estaría pasando era un cambio en el uso de la terminología, llagando a usar a partir de 1988 las siglas en inglés de la enfermedad, es decir, AIDS.

Para ello nos dispusimos a la búsqueda de “AIDS” en PubMed y apreciamos que justo en 1988, el uso de las siglas AIDS seguía aumentando mientras que el nombre de la enfermedad disminuía. Por lo que entendimos que la comunidad científica habría dejado de usar uno y no el otro (Fig.5).

También contrastamos otro cambio de uso en los tecnicismos científicos, cuando a partir de 1998 se produjo un aumento en el uso de las siglas en inglés del virus de la inmunodeficiencia humana, HIV, en deterioro de las abreviaturas AIDS en los artículos científicos relacionados con esta pandemia de la inmunodeficiencia humana (Datos no mostrados.)

Estas pudieron ser una de las causas razonables de la disminución significativa en el uso del término “acquired immune deficiency síndrome” por las siglas AIDS a partir de 1988 por la comunidad científica y HIV por AIDS en una segunda etapa posterior, fruto de la evolución de una dinámica literatura científica.

¿Pero pudo ser, en el caso que estamos tratando, nuestra lengua, la causa de la decadencia en el uso de un vocablo científico como el de “Angiotensin Converting Enzyme”? ¿Por qué este término se volvió tabú por las editoriales científicas justo cuando se descubrió que era la puerta de entrada de una enfermedad contagiosa emergente como el SARS del 2002 y 2003, MERS 2012 y COVID-19?

Ahora sabemos que durante los años posteriores, como era de esperar, se ha seguido investigando acerca de esta enzima pero sin nombrarlo con tanta notoriedad como en el siglo pasado, quizás usando otros eufemismos. Incluso a pesar de las similitudes entres estos tres coronavirus, parecía ser noticia, cuando se informó en los telediarios nacionales y prensa escrita, el descubrimiento de la famosa proteína en espiga del virus, cuyo receptor era la ECA2, cosa que era muy probable, dada la similitud entre los tres virus y sabiendo ya desde el 2003 que la ECA era el receptor de este coronavirus en los humanos.

La sed de algunos investigadores biotecnólogos no ha dejado de saciarse y naturalmente la carrera continúa. Los productos manufacturados de la industria biotecnológica no han dejado de crecer y la investigación básica ha proporcionado nuevos conocimientos y herramientas poderosas a la biomedicina. Desde la tecnología de edición del genoma con la endonucleasa guiada por ARN asociada a CRISPR/Cas9 que nos permite la mejora genética, el tratamiento de enfermedades y la investigación funcional de genes gracias a la creación de modelos animales a los cuales se les han eliminado o añadido un gen en cuestión. Ya podemos estudiar las enfermedades cardiovasculares en modelo de ratones que carecen del enzima ECA. Hasta la terapia génica mediante la cual gracias al diseño y creación de nuevos pseudovirus usados como vectores de transmisión, podemos introducir un gen o fármaco en el interior de una célula diana, simplemente dotando a ese pseudovirus de la llave adecuada situada en su envoltura.

No es imposible imaginarnos una situación en la cual una comisión de directivos de una industria farmacéutica tuvieran sobre la mesa el conocimiento de que las enfermedades cardiovasculares fuerán las más numerosas en la población mundial de los años 2020, y proponer a su departamento de I+D+i, la idea de diseñar un proyecto centrado en obtener un virus que tuviera en su envoltura un receptor para la enzima convertidora de angiotensina (ECA), enzima clave en el RAS, para que pudiera actuar desde el punto de vista farmacológico directamente sobre estas células humanas. O que simplemente sea la fiebre innovadora de algunos científicos en investigación básica.

En 2008, al grupo de colaboradores innovadores del director del instituto de virología de Wuhan, curiosamente donde tuvo lugar el brote de COVID-19, se les ocurrió, para investigar sobre el receptor de los coronavirus similares al SARS (SL-CoV), combinar un sistema de pseudovirus basado en el virus de la inmunodeficiencia humana con líneas celulares que expresaban las moléculas ACE2 humanas en murciélagos y civetas. En este estudio hicieron varias observaciones y algunas aberraciones, ya que consiguieron mutar al receptor de los SL-CoV que no se unían a células humanas, permitiéndolo unirse a los receptores ACE2 humanos, es decir cruzar esa famosa barrera entre especies. En el 2015 otros innovadores de Guangzhou, curiosamente donde se produjera el segundo brote de SARS coronavirus en 2003, publicaron el primer uso de CRISPR/Cas9 en embriones humanos para erradicar la enfermedad de HBB (betaglobina humana).

La investigación básica suele ir por delante de investigación clínica, y en muchos casos va por delante de la propia legislación vigente pero nunca debiera ir por encima de la bioética.

Phd. Xavier Ferez